劉博仁醫師．營養功能醫學部落格

劉博仁醫師/博士

台中市科博特診所院長

台北市菁英診所功能醫學中心營運長

台灣基因營養功能醫學會理事長

高劑量維生素C的癌症輔助治療原理，

我特別整理這篇論文給興趣的朋友參考。

Nat Rev Cancer自然綜述：癌症 (Nature Reviews Cancer)

. 2019 May;19(5):271-282.

 doi: 10.1038/s41568-019-0135-7.

Targeting cancer vulnerabilities with high-dose vitamin C

Bryan Ngo ¹, Justin M Van Riper ², Lewis C Cantley ³, Jihye Yun ⁴

• ¹Meyer Cancer Center, Department of Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
• ²Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA.

 抗壞血酸可在細胞外空間被活性氧 (ROS) 氧化，產生抗壞血酸自由基，該自由基可再被氧化為脫氫抗壞血酸 (dehydroascorbic acid ,DHA)。

DHA 可以被細胞吸收或不可逆地轉化為 2,3-l-二酮戊二酸 (2,3-l-diketoglutonate , 2,3-DKG)，後者被降解為草酸(oxalic acid)和蘇糖酸(threonic acid)。

藥理抗壞血酸可以通過兩種可能的互補機制增加氧化壓力來殺死癌細胞。

首先，細胞外 H2O2 可以通過芬頓反應產生 •OH 直接殺死癌細胞。

腫瘤微環境中不穩定的三價鐵 Fe3+ 的增加可以促進抗壞血酸的氧化，從而產生抗壞血酸自由基 DHA 和亞鐵 Fe2+。

一旦形成 Fe2+，Fe2+ 可能被氧氣氧化，產生超氧陰離子 O2•− （superoxide anions）。

超氧化物歧化酶 (SOD) 催化 O2•− 轉化為 H2O2 和 O2。

Fe3+ 可以與轉鐵蛋白 (Tf) 結合進入細胞，轉鐵蛋白 (Tf) 與 Tf 受體 (TfR) 結合，在內體（endosome）中被加工和氧化，然後形成細胞內的 Fe2+ 池。

H2O2 可以通過水通道蛋白quaporins促進的擴散進入細胞。

H2O2 與細胞外或細胞內不穩定的 Fe2+ 反應生成對細胞有害的高活性羥基自由基 (•OH)。

通過抗壞血酸和抗壞血酸自由基將 Fe3+ 再循環為 Fe2+，這些反應進一步持續，生成完全氧化的維生素 C、DHA。

其次，H2O2 可能通過創造更具氧化性的腫瘤微環境來增加細胞外 DHA 的水平。

然後 DHA 可以通過葡萄糖轉運蛋白 1 (GLUT1) 有效地進入細胞，並消耗還原型穀胱甘肽 (GSH) 和 NADPH 的細胞內還原電位，導致細胞內 ROS 水平增加。

這導致聚（ADP-核糖）聚合酶 (P poly(ADP-ribose) polymerase , PARP) 激活，這是一種 DNA 修復酶，從而消耗細胞PARP 的輔助因子 NAD+ 水平。

甘油醛 3-磷酸脫氫酶 (glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase , GADPH) 需要 NAD+ 作為輔助因子。

隨後抑制 GAPDH 活性會抑制癌細胞中的糖解（glycolysis），從而抑制 ATP 產生，然後造成細胞死亡。

此外，細胞內的ROS也可以從細胞中釋放出來，形成一個正反饋迴路。

由於高水平的不穩定 Fe2+、GLUT1 過度表達和糖解成癮（glycolysis addiction）

經常發生在許多類型的癌細胞中，甚至某些癌細胞可能具有所有這三種特徵，使得這些癌細胞群可能對抗壞血酸治療更敏感。

在 DNA 甲基轉移酶 (DNMT) 的催化下，DNA 甲基化發生在胞嘧啶的碳 5 位。

細胞內抗壞血酸通過增強 10-11 易位酶 (translocation enzymes, TET) 的酶活性，來影響 DNA 甲基化，這些酶基於其作為 αKG 依賴性雙加氧酶 (αKG-dependent dioxygenase, αKGDD) 的功能，通過一系列依賴於氧、α-酮戊二酸 (αKG)、Fe2+ 和抗壞血酸的氧化反應積極去除胞嘧啶甲基化標記。

TET 首先將 5-甲基胞嘧啶 (5mC) 轉化為 5-羥甲基胞嘧啶 (5hmC)。

在接下來的兩個步驟中，5hmC 被進一步氧化為 5-甲酰胞嘧啶 (5-formylcytosine , 5fC) 和 5-羧基胞嘧啶 (5-carboxylcytosine , 5CaC)。

隨後，5fC 和 5CaC 被鹼基切除修復途徑酶胸腺嘧啶 DNA 糖基化酶（thymine DNA glycosylase）轉化為胞嘧啶。通過促進 Fe3+ 向 Fe2+ 的循環，抗壞血酸確保 TET 持續活躍。

抗壞血酸是缺氧誘導因子 (hypoxia-inducible factor, HIF) 羥化酶、脯氨酸羥化酶結構域蛋白 (proline hydroxylase domain proteins, PHD) 和天冬酰胺羥化酶（asparagine hydroxylase, 也稱作factor-inhibiting HIF）的重要輔助因子，它們也是依賴於 α-酮戊二酸 (αKG) 的成員雙加氧酶（αKGDD）蛋白家族。

HIF1 是一種異二聚體轉錄因子，由兩個亞基組成：受 O2 調節的 HIF1α 和 HIF1β。

在有足夠氧氣和抗壞血酸可用性的正常條件下，HIF1α 的功能能力受到 HIF 羥化酶的抑制。

HIF1α 在脯氨酸殘基處被 PHD 羥基化。

然後脯氨酰羥基化（Prolyl-hydroxylated）的 HIF1α 與腫瘤抑制蛋白von Hippel-Lindau (VHL)結合，該蛋白會募集 E3-泛素連接酶（E3-ubiquitin ligase），之後該酶靶向 HIF1α 進行蛋白酶體降解，從而限制細胞內 HIF1α 單位的數量。

HIF1α 活性在細胞核內受到調節，並且可以被抑制。

FIH 將 HIF1α 上的天冬酰胺殘基 N806 羥基化。

該羥基阻止共同激活蛋白 p300 與 HIF 複合物結合，從而抑制 HIF1 的轉錄活性以及任何下游途徑的活化。

高劑量抗壞血酸治療腫瘤組織中含氧量正常（normoxic）的 HIF1α 可能會增加 PDH 和 FIH 活性，從而降解 HIF1 蛋白並減緩腫瘤生長。

在抗壞血酸耗盡的情況下，例如在某些癌症類型或 Gulo-/- 小鼠的腫瘤組織中，即使有氧氣，PDH 和 FIH 的活性也會降低，這導致 HIF1α 的穩定和活化及其易位到核內（translocation to the nucleus）。

HIF1α 與細胞核內的 HIF1β、p300 和其他輔助因子結合，會誘導靶基因，如 GLUT1，這些基因共同表現可能會促進腫瘤生長。